AI成超级抗生素“发现者”!短短几天从1亿分子中筛出 可杀死多种致病细菌

时间:2020-03-09 来源: 国际新闻

麻省理工学院的研究人员已经使用机器学习算法识别出一种强大的新抗生素化合物。在实验室测试中,这种药物杀死了许多世界上最严重的致病菌,包括一些对所有已知抗生素有抗药性的菌株。它还清除了两种不同小鼠模型的感染。

这种计算机模型可以在几天内筛选出1亿多种化合物。它的设计目标是从现有药物中选择通过不同机制杀死细菌的潜在抗生素。

麻省理工学院医学工程与科学学院泰米尔医学工程教授詹姆斯科林斯说:“我们希望开发一个平台,使我们能够利用人工智能的力量来引领抗生素药物发现的新时代。”我们的方法揭示了这种令人惊奇的分子,可以说是发现的更强有力的抗生素之一。”他说。

在他们的新研究中,研究人员还发现了其他几种有前景的抗生素候选物,他们计划进行进一步的测试。他们认为该模型也可以用于新药的设计,这是基于它所了解的使细菌杀死细菌的化学结构的信息。麻省理工学院计算机科学和人工智能实验室(CSAIL)的电子电气工程和计算机科学教授里贾纳巴兹莱说:“机器学习模型可以在计算机上探索大的化学空间,这对于传统的实验方法来说非常昂贵。”。

但是现在,研究人员开发了一种深入的学习方法,可以预测抗生素分子的活性,从超过1.07亿个分子中识别出一种强大的新抗生素分子哈利星。盐霉素可以对抗多种细菌,如肺结核和被认为不可治愈的菌株。

这项研究发表在2月20日的《生命科学》杂志《细胞》(细胞)上。其资深作者是麻省理工学院的阿卜杜勒拉蒂夫贾米尔、巴兹莱和柯林斯,他们是医疗机械诊所的教学研究员。本文的第一作者是乔纳森斯托克斯,他是麻省理工学院、麻省理工学院和哈佛大学博德学院的博士后研究员。

在过去的几十年里,人们很少开发新的抗生素,大多数新批准的抗生素只是现有药物的变体。目前筛选新抗生素的方法通常过于昂贵,需要大量时间,并且通常仅限于化学多样性的狭窄范围。

Collins说:“我们正面临越来越多的抗生素耐药性危机,这是由于越来越多的病原体对现有抗生素产生耐药性,以及生物技术和制药工业中新抗生素的贫血症。“为了找到完全新颖的化合物,他与巴兹莱、汤姆米贾科拉以及他们的学生凯文杨、凯尔斯旺森和晋文公合作。他们先前已经开发了机器学习计算机模型,可以被训练来分析分子结构。它们可以被赋予特定的特征,例如杀死细菌的能力。

使用预测性计算机模型进行“insilico”筛选的想法并不新鲜,但是直到现在,这些模型还不足以准确地改变药物的发现。以前,分子被认为是反映某些化学基团存在与否的载体。然而,新的神经网络可以自动学习这些表征,将分子映射成连续的向量,然后用来预测它们的特征。

在这种情况下,研究人员设计了他们的模型来寻找能使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征.为此,他们在大约2500个分子上训练了该模型,包括大约1700种经美国食品和药物管理局批准的药物和800种具有不同结构和广泛生物活性的天然产物。

训练模型后,研究人员在布罗德研究所的药物再利用中心(约6000种化合物的图书馆)进行了测试。该模型选择了一种被认为具有强抗菌活性且化学结构不同于任何现有抗生素的分子。使用不同的机器学习模型,研究人员还表明该分子对人类细胞的毒性可能较低。

受《2001年:太空漫游》所描绘的虚拟人工智能系统的启发,研究人员决定将这种分子命名为halicin,这种分子以前曾被用于研究可能的糖尿病药物。研究人员测试了几十种从病人身上分离并在实验室培养皿中生长的细菌菌株,发现它们可以杀死许多对治疗有抵抗力的细菌,包括艰难梭菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。这种药物对他们测试的每一个物种都有效,除了铜绿假单胞菌,一种很难治疗的肺部病原体。

为了测试盐蛋白在活体动物中的功效,研究人员用它来治疗感染了鲍曼不动杆菌的老鼠,这种细菌感染了驻扎在伊拉克和阿富汗的许多美国士兵。他们使用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知的抗生素都有耐药性,但含盐蛋白的软膏能在24小时内完全消除感染。

初步研究表明,盐霉素通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。在其他功能中,这种梯度对于产生三磷酸腺苷(细胞用来储存能量的分子)是必不可少的,所以如果梯度被打破,细胞就会死亡。研究人员表示,这种杀死机制可能会使细菌难以产生耐药性。

"当你处理可能与膜成分有关的分子时,细胞不一定获得一个或几个突变来改变外膜的化学性质。类似的突变通常要复杂得多。“进化,”斯托克斯说。

在这项研究中,研究人员发现大肠杆菌在30天的治疗期内没有对盐霉素产生任何抗性。相反,细菌在1-3天内开始对抗生素环丙沙星产生耐药性,30天后,细菌对环丙沙星的耐药性比实验开始时高200倍。

研究人员计划与制药公司或非营利组织合作,进一步研究halicin,以期为人类发展。

优化分子

在鉴定了halicin之后,研究人员还使用他们的模型从ZINC15数据库中筛选出1亿多分子,该数据库在线收集了约15亿种化合物。筛选只花了三天时间,就确定了23种候选抗生素,它们在结构上不同于现有的抗生素,预计对人类细胞无毒。

在对五种细菌的实验室测试中,研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性,其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子,并筛选更多的锌15数据库。

研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素和优化现有的分子。例如,他们可以训练模型增加特定抗生素仅针对特定细菌的功能,从而防止它们杀死患者消化道中的有益细菌。

在鉴定了halicin之后,研究人员还使用他们的模型从ZINC15数据库中筛选出1亿多分子,该数据库在线收集了约15亿种化合物。筛选只花了三天时间,就确定了23种候选抗生素,它们在结构上不同于现有的抗生素,预计对人类细胞无毒。

在对五种细菌的实验室测试中,研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性,其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子,并筛选更多的锌15数据库。

研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素和优化现有的分子。例如,他们可以训练模型增加特定抗生素仅针对特定细菌的功能,从而防止它们杀死患者消化道中的有益细菌。

参考来源:

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